精准抗癌、靶向治疗的概念，在今天无疑是深入人心了。但能真正帮多数患者长期生存的精准治疗药物，其实数来数去也并不多，这也使得相应的治疗靶点备受重视，甚至有着“钻石突变”的美誉。 “钻石突变”的典型代表，就是NTRK融合（NTRK fusion）基因变异了，不少权威检测和治疗指南都少不了它。而全球首个靶向NTRK融合的精准治疗药物拉罗替尼（Larotrectinib），可能许多朋友也是听过的，“有效率75%、能治17种癌症”，是不是有些耳熟呢？ 这正是拉罗替尼几年前，凭借出色疗效刷屏全网时的报道。当时奇点糕们还觉得，拉罗替尼虽好，毕竟“远在天边”；但似乎才一眨眼的功夫，拉罗替尼就已经“抢滩登陆”，成为了国内首个正式获批和上市的NTRK融合靶向药。 靶向“钻石突变”的治疗，就要开始在中国书写新的传奇啦。 摸索30载，才能对“钻石突变”吹响冲锋号 虽然外号是“钻石突变”，但说NTRK融合是一种基因突变其实不够准确，不然也不会有“融合”两个字，而融合指的其实是基因层面的融合：两个不同基因的部分或全部序列，由于各种各样的原因“黏到一起”，形成了新的基因。 基因融合示意图（以NTRK融合为例） 以上面这张图中的NTRK融合发生过程为例，NTRK基因和前来融合的“伴侣基因”，本来可能在两条不同的染色体上，一般没有什么交集，但如果染色体发生了易位、缺失或倒位等异常，两个基因就可能融合到一起去了。 这样融合所产生的新基因，往往就与癌症的发生发展密切相关，比如《我不是药神》当中的靶向药伊马替尼，针对的就是BCR-ABL融合基因，非小细胞肺癌（NSCLC）中的ALK、ROS1等融合基因，同样是关键的癌症驱动基因变异。 而NTRK融合也像上面这几个融合基因一样，其实早就被科学家和医生们盯上了：1982年，科学家们在实验室中首次发现NTRK融合，并于1986年找到了第一例携带NTRK融合的人类癌症患者，还确认了它是强力的促癌基因变异[1]。 NTRK基因其实包括有NTRK1/2/3这三兄弟，分别编码TRKA/B/C三种蛋白，正常情况下，它们主要存在于人体的神经系统当中，参与神经系统的发育以及感知痛觉、食欲调节等由神经系统主导的功能。 但NTRK与其它基因发生融合之后，再被编码出的蛋白就完全“变脸”了，它会处于持续的激活状态，并打开一系列的下游信号，促进细胞的长久存活和不断增殖，而这两点恰恰就是癌细胞的特征……从无害到促癌，往往就是这样一线之隔。 NTRK融合促癌的主要信号通路 （图片来源：Annals of Oncology） 虽说NTRK融合早就被发现了，但它的靶向治疗也一度进展缓慢，首先由于NTRK基因主要在神经系统表达，靶向治疗可能导致的副作用，使得科学界曾经也“投鼠忌器”。另外在药物研发方面，2012年TRK蛋白激酶结构域的晶体结构明确后，设计药物分子的最后障碍才被扫清[2]。 最先被研制出来的NTRK融合靶向药，就是这次的主角——拉罗替尼，它能够精准地结合功能异常的融合蛋白，抑制蛋白持续激活传导的促癌信号，从而抑制癌细胞的增殖和存活，这也是靶向药物最为经典的起效过程。 三十年来的不懈探索，让“钻石突变”真正有药可用，但也许三十年前的科学家们也不会想到，拉罗替尼的大获成功，翻开了癌症精准治疗又一个华丽的篇章。 扬帆起航，从“挖掘钻石”开始 NTRK融合能够得到“钻石突变”之名，还有一个原因也不得不提——在庞大的癌症患者群体中，NTRK融合确实像钻石一样罕见。根据近年来的一些大规模基因测序研究结果，全部癌症患者中可能只有约0.3%能检出NTRK融合[3-4]。 而且在肺癌、肠癌、肝癌等最为常见的癌症中，NTRK融合的检出率一般不超过1%，例如中国肺癌患者的检出率就只有0.1-0.2%[5-6]；但在先天性或婴儿纤维肉瘤、分泌型乳腺癌等非常“冷门”的癌症中，检出NTRK融合的比例却超过了90%[7]。 NTRK融合在各种癌症中的检出率 （图片来源：ESMO） 在常见的癌症中罕见，而罕见的癌症中常见，就使得NTRK融合癌症成了一种“罕见癌症”。研发抗癌药物又需要巨大的投入，患者人数不多、开发动力就小，使得既往NTRK融合患者的治疗选择非常有限，连基因检测开展得都不多。 缺少有效的靶向治疗，还使得很多患者乃至医生，缺少“挖掘”钻石突变的意识。根据2021年的统计，在大多数欧洲和亚洲国家，癌症患者接受NTRK融合检测的比例还不到5%，我国的比例更是只有1.3%[8]。 但靶向治疗的原则就是“检测先行”，既然NTRK融合现在有了精准高效的靶向药物，就不能不重视检测了，而目标就是尽可能不漏过每一例患者。为此，国内外的许多权威指南和共识都已经行动起来，纷纷强调检测NTRK融合的必要性。 例如在2020年，美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等五大知名肿瘤学会，就共同制定了NTRK融合检测国际专家共识，呼吁对所有不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者，在治疗前进行NTRK融合的检测[9]。 在二代测序（NGS）等新型基因检测手段的帮助下，寻找NTRK融合这颗钻石，也比过去更简单易行了，但做好检测仍然不是一日之功，在恰当的时机对合适的人群进行检测，才是最有利于患者的方法。 毕竟现在是精准治疗的全新时代，如果患者本有机会治疗，却与疗效出色的拉罗替尼失之交臂，那可能就错过了“改写抗癌过程”的机会。 一张史无前例的“成绩单” “有效率75%、能治17种癌症的抗癌神药”，早在2017年，拉罗替尼就凭借着如此出色的疗效数据，登上了ASCO年会这个肿瘤治疗领域最大的舞台，也成为了全球首个“不限癌种”、仅依据检出特定基因变异就能使用的广谱抗癌药。 在最近五年里，拉罗替尼的多项临床研究从未止步，入组的患者越来越多，在今年ASCO年会上更新的研究数据中，接受拉罗替尼治疗的患者，从此前的55例增加到了269例，涵盖25种不同的癌症，其中244例患者疗效已经能被评估[10]。 拉罗替尼所报告的成绩单，足以证明靶向“钻石突变”良好的治疗价值： 截至目前，拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤（不含原发性中枢神经系统TRK融合肿瘤）患者的客观缓解率（ORR）达到69%，而且有26%是完全缓解，也就是影像学检查显示肿瘤完全消失。 在缩小肿瘤方面，拉罗替尼称得上是靶向治疗的优等生，而且拉罗替尼的缩瘤疗效“不限癌种”，对各类肿瘤普遍有效，下面这张“瀑布图”就反映了各类癌症患者接受拉罗替尼治疗后，肿瘤较治疗前普遍大幅度缩小。 拉罗替尼最新疗效“瀑布图” （图片来源：2022 ASCO） 拉罗替尼不仅能缩小一大半患者的肿瘤，而且中位缓解持续时间（DoR）达到了32.9个月，中位无进展生存期（PFS）是29.4个月，这两项数据则说明，拉罗替尼的缩瘤疗效持续性较好，从而能够长期控制住患者的病情。 肿瘤被持久、有效地缩小了，患者当然就能够存活得更久。截至目前，244例患者中有64%已存活了4年，这样的长期生存成绩，在癌症靶向治疗中不说是空前绝后，至少也是极为罕见了。 疗效杰出的同时，拉罗替尼治疗的安全性也相当好，大多数患者都能耐受治疗，治疗相关严重副作用的发生率也很低，总共只有5例（2%）患者因为与治疗有关的不良事件停药。 在治疗一些比较有代表性的癌症时，拉罗替尼的表现也从未让人失望，例如对23例接受治疗的肺癌患者，拉罗替尼的ORR达到83%，72%的患者治疗后存活超过3年。以肺癌的凶险程度，拉罗替尼帮患者争取来的生机可不是一点半点[11]。 对93例儿童实体瘤患者（<18岁）进行治疗时，拉罗替尼的ORR更高达84%，38%的患儿实现完全缓解，93%的患儿存活超过4年，这样的疗效对癌症患儿的整个人生都意义重大；治疗甲状腺癌时，拉罗替尼的ORR也达到71%，而且缓解持续2年的比例为86%，全部患者的2年生存率则是76%[12-13]。 拉罗替尼用于儿童实体瘤患者的疗效总结 （图片来源：2022 ASCO） “把自己活成一个传奇”，拉罗替尼绝对当得起这句话。而也正是凭借如此出色的成绩单，拉罗替尼于2022年4月在我国正式获批，用于携带NTRK融合基因的成人和儿童实体瘤患者。 针对“钻石突变”的靶向治疗到来，自然会同时伴随着机遇和挑战，真正实现“精准治疗、检测先行”，还有许多工作需要做好。而精准、高效、安全的拉罗替尼，将会成为引领NTRK融合靶向治疗的旗手！ 参考文献： 1.Amatu A, Sartore-Bianchi A, Bencardino K, et al. Tropomyosin receptor kinase (TRK) biology and the role of NTRK gene fusions in cancer[J]. Annals of Oncology, 2019, 30: viii5-viii15. 2.Qin H, Patel M R. The Challenge and Opportunity of NTRK Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(6): 2916. 3.Okamura R, Boichard A, Kato S, et al. Analysis of NTRK alterations in pan-cancer adult and pediatric malignancies: implications for NTRK-targeted therapeutics[J]. JCO Precision Oncology, 2018, 2: PO.18.00183. 4.Westphalen C B, Krebs M G, Le Tourneau C, et al. Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population[J]. NPJ Precision Oncology, 2021, 5: 69. 5.Wu M, Pan S, Wang Q, et al. P37. 01 Detection of NTRK Rearrangements by Next-Generation Sequencing in Chinese Lung Carcinoma Patients[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(3): S442. 6.Liu Z, Fang Y, Wang W, et al. P86. 20 The Prevalence of NTRK1 Fusion in a Chinese Lung Cancer Cohort[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(3): S681. 7.Manea C A, Badiu D C, Ploscaru I C, et al. A review of NTRK fusions in cancer[J]. Annals of Medicine and Surgery, 2022: 103893. 8.Jindal K, Mendoza L A, Moehler T, et al. 102P NTRK test usage practices in Europe and Asia: Findings from a real-world study[J]. Annals of Oncology, 2021, 32: S400. 9.Yoshino T, Pentheroudakis G, Mishima S, et al. JSCO—ESMO—ASCO—JSMO—TOS: international expert consensus recommendations for tumour-agnostic treatments in patients with solid tumours with microsatellite instability or NTRK fusions[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(7): 861-872. 10.Drilon A E, Hong D S, Van Tilburg C M, et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in a pooled analysis of patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl): 3100. 11.Drilon A E, Lin J J, Kummar S, et al. Updated efficacy and safety of larotrectinib in patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl): 9024. 12.Mascarenhas L, van Tilburg C M, Doz F, et al. Efficacy and safety of larotrectinib in pediatric patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion-positive cancer: An expanded dataset[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl): 10030. 13.Waguespack S G, Drilon A, Lin J J, et al. Efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion-positive thyroid carcinoma[J]. European Journal of Endocrinology, 2022, 186(6): 631-643.
精准治疗，检测先行
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